大脑的回收机制如何随年龄变化

新的研究揭示了线粒体自噬（mitophagy），即细胞对受损线粒体的回收过程，在衰老哺乳动物大脑中如何动态变化。在与记忆相关的细胞中，线粒体自噬在中年增加，但在老年急剧下降；而在与运动相关的脑细胞中，线粒体自噬随着年龄的增长而增加。该研究还指出，衰老的溶酶体失去酸性，这与阿尔茨海默病模型中观察到的变化相似。这些发现挑战了关于线粒体自噬普遍随年龄下降的假设，并将中年定位为针对神经退行性疾病干预的关键时期。

关键事实：

• 线粒体自噬在衰老过程中在不同脑区和细胞类型中的动态变化。

• 衰老的溶酶体失去酸性，将正常衰老与阿尔茨海默病样变化联系起来。

• 中年是维持健康大脑功能的关键时期。

来源：赫尔辛基大学

线粒体是细胞的能量工厂，对维持细胞健康起着至关重要的作用。当线粒体受损时，它们通过一种称为线粒体自噬的回收过程被清除，这对长寿命细胞的功能尤为重要，尤其是在大脑中。线粒体自噬受损与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病密切相关，使其成为药物发现和治疗创新的关键焦点。

研究结果挑战了先前关于线粒体自噬在所有物种中普遍随年龄下降的假设，表明在长寿命哺乳动物中，这一特殊的回收过程更加动态和复杂。赫尔辛基大学麦克威廉姆斯实验室的博士研究员安娜·拉普（Anna Rappe）领导的新研究揭示了线粒体自噬在不同脑细胞类型中随年龄变化的意外景观。例如，随着动物年龄的增长，负责运动的特定小鼠脑区的线粒体自噬水平增加，而在与记忆相关的脑细胞中，线粒体自噬先增加，然后在老年急剧下降。

这些发现将中年确定为健康大脑衰老的关键转折点，为维持哺乳动物大脑功能的分子机制提供了新的见解。研究的另一个重要发现是，一些溶酶体在大脑老化过程中失去酸性。这一令人兴奋的观察结果与阿尔茨海默病模型中观察到的变化平行，表明正常衰老过程中看到的现象可能在神经退行性疾病的发展中加剧。

研究结果挑战了先前关于线粒体自噬在所有物种中普遍随年龄下降的假设，表明在长寿命哺乳动物中，这一特殊的回收过程更加动态和复杂。此前的研究通常使用短命模型如酵母和蠕虫，表明线粒体自噬水平在整个生命周期中下降，这被认为是衰老的一个标志。然而，由于脑组织的复杂性和传统研究方法的局限性，研究这一过程在衰老哺乳动物大脑中的变化一直具有挑战性。只有最近，追踪哺乳动物不同组织和器官中线粒体自噬所需的工具才变得可用。

麦克威廉姆斯实验室利用尖端的小鼠遗传学、光生物学、神经科学和高级成像技术，跟踪了不同脑细胞类型中线粒体自噬随时间的变化。他们的结果强调了在研究长寿命物种的大脑衰老时发展新视角的重要性，中年被确定为维持大脑功能的关键时期。

对健康和疾病中大脑衰老的理解的影响

副教授托马斯·麦克威廉姆斯（Thomas McWilliams），该研究的指导者，对这些发现进行了背景说明：“毫无疑问，线粒体自噬在短寿命物种中下降。虽然我们共享重要的基因和机制，但长寿命哺乳动物的组织在进化过程中经历了不同的压力，以应对不同的挑战。我们的工作揭示了衰老小鼠大脑中线粒体自噬的高度动态性，并表明中年是哺乳动物大脑健康的关键时期。”

他补充说，尽管该领域在理解神经退行性疾病方面取得了进展，但目前疗法的高失败率突显了需要新的方法。“还有很多工作要做，但我们对这些重塑我们对大脑衰老理解的新发现感到兴奋。我们将与临床合作者一起致力于将这项研究推向更以人类为中心的应用。”“我们希望当前的结果能为公司和转化研究人员提供有价值的路线图，帮助加速开发新的脑疾病治疗方法。”

更多信息

该研究发表在《EMBO杂志》上，并在国际上受到了广泛欢迎。安娜·拉普在多个会议上获得了奖项，包括2024年北欧自噬学会会议（EMBO杂志最佳海报奖，冰岛）、2024年解剖学家芬兰协会研讨会（联合最佳奖，赫尔辛基，芬兰）和2022年欧洲神经科学论坛（巴黎，法国）——这是欧洲最大的神经科学会议，当时她在麦克威廉姆斯实验室攻读硕士学位期间开始这项工作（最佳海报奖）。今年早些时候，麦克威廉姆斯从简和阿托斯·埃尔科基金会获得了112万欧元的资金，用于进一步开展人类特异性自噬机制的开创性研究。

该研究由赫尔辛基大学副教授托马斯·麦克威廉姆斯及其团队领导，得到了HiLIFE电子显微镜单元的海伦娜·维希宁博士和艾贾·约基塔洛博士以及FIMM HCA单元的安蒂·哈西宁博士的重要合作贡献。

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